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作者:Sophia
幸运快艇三公皇冠客服飞机:@seo3687导读:抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)免疫疗法在包括(GC))在内的各种癌症中的疗效需要通过更有效的靶向来提高治疗效果或识别准确的生物标志物来预测临床反应。
8月4日,中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛、王春梅及中山大学徐瑞华共同通讯在《Cancer Communications》在线发表题为“MFSD2A potentiates gastric cancer response to anti-PD-1 immunotherapy by reprogramming the tumor microenvironment to activate T cell response”的研究论文,该研究表明FSD2A通过重新编程微环境以激活T细胞反应来增强胃癌对抗PD-1免疫疗法的反应。AGC患者肿瘤组织中MFSD2A的高表达与抗PD-1免疫治疗的更好应答相关。MFSD2A在胃癌组织中的表达低于癌旁正常组织,且与胃癌分期呈负相关。
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研究背景
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胃癌是全球第五大常见。尽管该领域最近取得了进展,但晚期GC(AGC)病例的治疗选择仍然有限。抗PD-1免疫疗法已应用于治疗AGC患者;然而,研究发现大多数AGC患者对单药PD-1抗体反应不佳,对帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的客观缓解率(ORR)仅为11.6%和11.2%。总体临床获益不理想使得研究抗PD-1单药治疗耐药的机制成为必要。
癌细胞在肿瘤微环境(TME)中操纵效应T细胞是抗PD-1免疫治疗耐药的主要机制。在TME中,免疫抑制细胞(包括(Tregs)、肿瘤浸润髓源性抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM))以及癌细胞产生的某些抑制性细胞因子(例如转化生长因子β(TGFβ)和白细胞介素10(IL10))抑制肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的活化和浸润,不能通过抗PD-1免疫治疗消除。此外,已知促进肿瘤进展并抑制TME中免疫细胞的癌细胞代谢失调被认为是抗肿瘤免疫疗法的关键障碍。例如,据报道,肿瘤氧化代谢会阻碍黑色素瘤PD-1抗体的治疗,并与T细胞耗竭增加和免疫活性降低有关。虽然靶向代谢途径,如糖酵解、氨基酸和脂质代谢,可以通过重编程TME克服免疫治疗的局限性,但尚不清楚代谢是否调节抗PD-1免疫治疗在GC中的疗效。因此,全面了解TME中的癌症代谢如何影响抗PD-1免疫治疗有助于改善AGC患者的治疗反应。
研究方法
02
在这项研究中,我们筛选了潜在的生物标志物,用于预测抗PD-1免疫疗法对AGC患者的疗效。然后,我们探讨了候选生物标志物在抗PD-1免疫治疗过程中的功能,为确定抗PD-1治疗效果提供了有希望的预测生物标志物,并为TME的癌细胞代谢重编程如何逆转免疫抑制以增强抗PD-1免疫治疗在AGC中的治疗效果提供了有希望的机制见解。
通过RNA测序分析抗PD-1免疫治疗和GC细胞具有不同临床反应的患者的AGC组织转录组。通过定量实时聚合酶链反应、蛋白质印迹和免疫组织化学评估GC细胞中含有2A(MFSD2A)的主要促进超家族结构域的蛋白质和mRNA水平。此外,在荷瘤小鼠中研究了MFSD1A对抗PD-2反应的调节。使用飞行时间细胞术、多重免疫组织化学和流式细胞术测定来探索免疫反应。通过代谢组学检测MFSD2A对小鼠癌组织和GC细胞脂质代谢的影响。
研究结果
皇冠分红03
研究表明,AGC患者肿瘤组织中MFSD2A的表达越高,对抗PD-1免疫治疗的反应越好。此外,与邻近正常组织相比,MFSD2A在GC组织中的表达较低,其表达与GC分期呈负相关。MFSD2A在GC细胞中的过表达通过重编程肿瘤微环境(TME)增强了抗PD-1免疫治疗在体内的疗效,其特征是CD8 T细胞活化增加并减少其耗竭。MFSD2A通过抑制环加氧酶2(COX2)-前列腺素合成来抑制GC细胞释放β1(TGFβ1),从而重编程TME以促进抗肿瘤T细胞活化。
描述MFSD2A在GC中增强抗PD-1治疗效果的机制的工作模型
总之,本研究表明,MFSD2A通过抑制COX1-前列腺素合成抑制GC细胞中TGFβ2的产生,促进TME中的CD8 T细胞活化,并增强抗PD-1免疫治疗在GC患者中的疗效。我们的数据揭示了抗PD-1免疫治疗的新预测标志物,并描述了对抗PD-1免疫治疗致敏的新机制。然而,MFSD2A调节前列腺素代谢途径的潜在机制需要进一步研究。
参考资料:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12476
注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。
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